021-22889554
021-26703715
مشاوره آموزشی رایگان

021-22889554  |  021-26703715 مشاوره آموزشی رایگان

مغز ما بیش از یک کیسه حاوی مواد شیمیایی است

David Anderson

Your brain is more than a bag of chemicals

Modern psychiatric drugs treat the chemistry of the whole brain, but neurobiologist David Anderson has a more nuanced view of how the brain functions. He shares new research that could lead to targeted psychiatric medications -- that work better and avoid side effects. How's he doing it? For a start, by making a bunch of fruit flies angry.


تگ های مرتبط :

TEDx, Brain, Insects
لطفا دست بالا ببرید اگر کسی را در خانواده یا دوستان نزدیک خود سراغ دارید که ازگونه ای از بیماریهای روانی رنج میبرد. بله همانطور که فکر میکردم. تعجب نمیکنم. حالا لطفا دست بالا ببرید اگر فکر میکنید پژوهش های اولیه روی مگس میوه ربطی با فهمیدن بیماریهای روانی درنوع انسان دارد. بله، همین‌طور فکر می‌کردم. متعجب هم نیستم. میبینم که اینجا کار زیادی پیش رو دارم. همانطور که صبح از زبان دکتر اینسل شنیدیم، اختلالات ذهنی مثل اوتیسم، افسردگی و اسکیزوفرنی عوارض وحشتناکی برای رهایی از درد و رنج انسانی داشته اند. ما در زمینه درمان آنها
و درک مکانیزم های اساسی آنها بسیار کمتر از بیماری های بدن می دانیم. فکرکنید: درسال ۲۰۱۳، دهه دوم این هزاره، اگر شما از تشخیص یک سرطان نگران هستید و پیش دکتر می‌روید، تصویربرداری از استخوان، نمونه برداری و آزمایش خون از شما میگیرند. در۲۰۱۳ اگر از تشخیص افسردگی نگران باشید به دکترمراجعه می کنید چه می‌گیرید؟ یک پرسش‌نامه. حالا، بخشی از این بدلیل آنست که ما یک دیدگاه بی‌اندازه ساده شده و هر چه بیشتراز اعتبارافتاده ای نسبت به اساس زیستی اختلالات روانی داریم. نگاه ما به آنها،
-- که مطبوعات عامه‌پسند هم آنرا تشویق و یاری میکند -- نامیزان بودن ترکیبات شیمیایی مغز است، و مغزبمنزله یک کیسه حاوی سوپ شیمیایی پراز دوپامین، سروتونین و نوراپینفرین است. این دیدگاه مشروط به این واقعیت ست که بیشترداروهایی که برای درمان این اختلالات تجویز می‌شوند، مثل داروی پروزاک، کارشان تغییر کلی ترکیب شیمیایی مغز است، انگارکه مغز واقعا یک کیسه مواد شیمیایی باشد. ولی این نمیتواند یک راه حل باشد، چراکه هیچیک ازاین داروها در واقع آنقدرخوب کار نمیکند. افراد زیادی آنها را نمی‌گیرند، یا مصرفش را قطع می‌کنند، بخاطر عوارض جانبی ناخوشایند این داروها.
این داروها عوارض جانبی بسیار زیادی دارند چون مصرف آنها برای درمان یک اختلال ذهنی چند جانبه به آن میماند که برای تعویض روغن موتور یک قوطی روغن را بازکنیم و روی همه جعبه موتور بریزیم. مقداری از آن در جای درست می‌ریزد، ولی عمده آن بیشتر از آنکه مفید باشد آسیب میرساند. حالا، دیدگاه نوظهوری که امروز صبح از دکتر اینسل هم درباره اش شنیدیم، اینست که اختلالات ذهنی درواقع نابسامانی در مدارهای جریان عصبی است که رسانگر هیجانات، خُلق، و تاثرات در فرد میباشند. وقتی به فرآیند ادراک فکر میکنیم، ما مغز را با کامپیوتر قیاس می‌کنیم. که اشکالی ندارد.
خوب به این نتیجه می‌رسیم که تشبیه کامپیوتر برای هیجانات هم قابل قبول هست. اگرچه غالبا اینگونه به آن نمی نگریم. اما بمراتب کمتر درباره اساس مداری اختلالات ذهنی می‌دانیم، به‌خاطر غلبه مقاومت ناپذیر این فرضیه اختلال شیمیایی. نه اینکه مواد شیمیایی در اختلالات ذهنی بی اهمیت اند. فقط اینکه مغزرا در چنین سوپی غرق نمی کنند. بلکه در مکانهای بسیار ویژه ای ترشح می‌شوند و در سیناپس‌های خاصی عمل می‌کنند تا جریان اطلاعات را در مغز تغییر دهند. بنابراین اگر ما می‌خواهیم واقعا
اساس زیستی اختلالات روانی را بفهمیم، نیاز به شناسایی دقیق این نقاط در مغز داریم جایی که این مواد شیمیایی عمل می‌کنند. درغیراین صورت، روغن را همچنان بر روی تمام موتور روانی خواهیم ریخت واز پیامدهای آن هم رنج خواهیم برد. حالا برای غلبه بر بی‌اطلاعی‌مان از عملکرد شیمیایی مغز در شبکه اعصاب مغز، خوب است روی چیزی کارکنیم که ما زیست‌شناسان به آن "جاندار مدل" می‌گوییم، جانورانی مانند مگس‌ و موش‌های آزمایشگاهی، که می‌توانیم تکنیک‌های ژنتیکی قوی روی آنها اعمال کنیم برای تشخیص مولکولی و شناسایی دقیق دسته های خاصی از نورون ها،
که امروز صبح در سخنرانی آلن جونز شنیدید. علاوه براین، وقتی بتوانیم این کار را انجام دهیم، درواقع می‌توانیم اعصاب خاصی را فعال کنیم یا فعالیت آن دسته اعصاب را ازبین ببریم یا مهار کنیم. پس اگر یک نوع خاصی از اعصاب را مهار کنیم، و ببینیم که یک رفتاری مسدود شده‌است، می‌توانیم نتیجه بگیریم که آن اعصاب برای آن رفتار ضروری بوده است. از طرف دیگر، اگر دسته‌ای از اعصاب را فعال کنیم و ببینیم که رفتاری را پدید می‌آورد، می‌توانیم نتیجه بگیریم که این اعصاب برای آن رفتار کفایت میکند. پس در این روش، با این آزمایش‌ها، می‌توانیم روابط علت و معلولی برقرار کنیم
بین فعالیت‌ اعصاب ویژه ای در اتصالات خاصی با رفتار خاصی؛ چیزی که اگرنه ناممکن, اما بسیار سخت است، که در حال حاضر روی انسان انجام دهیم. ولی موجودی مانند مگس میوه که که جاندار مدل بسیار خوبی ست چون یک مغز کوچک دارد، قابلیت رفتارهای بغرنج و پیچیده را دارد، باروری سریع دارد، و ارزان است. اما آیا چنین موجودی می‌تواند چیزی درباره حالات احساسی به ما بیاموزد؟ آیا این موجودات اصلا احساسات دارند، یا فقط روبات‌های دیجیتالی هستند؟ چارلز داروین معتقد بود که حشرات احساسات دارند
و در رفتارشان ابراز میکنند، چنانچه او در تک نگاشتی در۱۸۷۲ در باب بیان احساسات در انسان و حیوانات نوشته است. و همکار نامآور من، سیمور بنزر، هم به آن اعتقاد داشت. سیمور کسی است که استفاده از دروزوفیلا را اینجا در CalTech در دهه 60 بعنوان مُدلی برای مطالعه ارتباط بین ژن‌ و رفتار معرفی کرد. سیمور مرا اواخر 1980 در CalTech گماشت. او قهرمان من و پیشوای من بود زمانی که اینجا بود و سیمور به من یاد داد عاشق مگسها باشم و بازی با علوم را بمن آموخت. خب چطور این پرسش را مطرح کنیم؟ اینکه باورکنیم مگس حالات احساسی دارد یک طرف ولی چگونه میتوان فهمید که این درست است یا نه؟
ما در انسان حالات احساسی را, همانطور که امروز خواهید شنید از حالات چهره تعبیر می کنیم. بهر تقدیر خواندن چهره مگس میوه قدری دشوار است. (خنده) چیزی شبیه به آنکه بر روی مریخ فرود بیاییم و از پنجره فضاپیما به بیرون نگاه کنیم بهمه آدم کوچولو های سبزی که فضاپیما را احاطه کرده اند و سعی کنیم که کشف کنیم "چطور میتوان فهمید آیا اینها احساسات دارند یا نه؟" چکار میتوانیم بکنیم؟ کار خیلی آسانی نیست. خب، یکی از راههاییکه میتوان با آن شروع کرد آنست که سعی کنیم برخی مشخصات عمومی یا ویژگیهای حالات احساس مانند را در آنها
از قبیل برانگیختگی در نظر گرفته ببینیم آیا میتوانیم رفتارهایی در مگس, که نمایش آن سری ویژگیها باشد را شناسایی کنیم. باین ترتیب سه تا از مهم ترین آنها که بفکر من میرسد تداوم، درجه شدت، و همچنین ارزش می باشند. تداوم به مفهوم ادامه دار بودن است. همه ما می دانیم که محرکی که منجر به احساساتی می شود سبب ادامه آن احساس میشود حتی مدتی پس از پایان آن محرک. درجه بندی شدت به همان معنی است که بنظر میرسد. می توان میزان شدت احساسات را بالاتر یا پایین تر برد. اگرکمی ناراحت باشید، گوشه های دهان شما آویزان است و بینی تانرا بالا میکشید اگرخیلی ناراحت باشید، اشک برچهره می بارید
و ممکن است زاری کنید. ارزش بمفهوم خوب یا بد، مثبت یا منفی است. بنابراین ما تصمیم گرفتیم ببینیم که آیا می توان مگس ها را تحریک کرد تا نوع رفتاری را از خود نشان دهند که در زنبور معروف میز پیک نیک می بینیم. می دانید، همان که مرتب به سراغ همبرگرتان میآید، هر چه با شدت بیشتر می خواهید آن را برانید، زنبور بنظر بیشتر تحریک میشود. بنابراین ما یک وسیله ای ساختیم، که ما آن را ماشین فوت می نامیم که با آن میتوانیم پُکهای مختصری از هوا به مگس های درون این لوله های پلاستیکی روی نیمکت آزمایشگاه بدمیم و آنها را دور کنیم. و آنچه ما دریافتیم این بود که اگر ما به این مگس ها
درماشین فوت چند دم هوای پی در پی می دمیدیم آنها قدری بیش فعال میشدند. و برای مدتی بعد از آنکه دمیدن باد درواقع قطع شده بود، به چرخیدن ادامه میدادند، و قدری طول میکشید تا آنها آرام شوند بنابراین ما این رفتار را محاسبه کردیم با بکارگیری نرم افزار مرسوم حرکت سنجی با اهتمام همکارم پیترو پروونا که در بخش مهندسی برق CalTech است. و آنچه که این اندازه گیری به ما نشان داد، این است که پس از روبرو شدن با یک قطار از این فوت های هوا به نظر میرسد مگس ها وارد نوعی حالت بیش فعالی میشوند که ماندگار، طولانی، و همچنین به نظر درجه بندی شده هست.
فوت های بیشتر یا با شدت قوی تر سبب میشود این حالت زمان بلندتری دوام آورد. پس ما حالا می خواستیم بفهمیم چه چیزی مدت ادامه این حالت را تعیین می کند. پس تصمیم گرفتیم از ماشین فوت و از نرم افزار ردیاب خودکار استفاده کرده و صدها نسل از مگس میوه جهش یافته را بررسی کنیم و ببینیم آیا می توانیم مگسی که پاسخی غیرطبیعی به فوتهای هوا نشان دهد پیدا کنیم. و این یکی از امتیازهای مگس میوه است. مخازنی هست که شما فقط با برداشتن گوشی تلفن میتوانید صدها بسته مگس با جهش های گوناگون سفارش دهید و در بررسی خود آنها را مرور کنید و ببینید کدام ژن در اثر جهش تغییر یافته است.
پس با کمک غربال یا مرورگری مگس میوه جهش یافته ای را یافتیم که خیلی بیشتر از حد معمول طول می کشید تا پس از فوت های هوا آرام شود، و پس از بررسی این ژن جهش یافته معلوم شد که یک گیرنده دوپامین را رمزگذاری میکند. درست است - مگس ها، مثل آدمها، دارای دوپامین هستند که روی مغز آنها و سیناپس های آنها بواسطه همان نوع گیرنده های دوپامینی که من و شما داریم عمل میکند. دوپامین چندین نقش مهم را در مغز ایفا میکند از جمله در توجه، برانگیختگی و پاداش، و دانشمندان اختلال های سیستم دوپامین را با تعدادی از اختلال های ذهنی
از جمله اعتیاد، بیماری پارکینسون و ADHD مرتبط دانسته اند. حال در ژنتیک این اندکی بدورازعقل سلیم است. ما غالباعملکرد طبیعی یک چیز را با کمک آنچه در نبود آن چیز صورت نمیگیرد، از خلاف مشاهده خود وقتی آن چیز حذف شود، نتیجه گیری میکنیم. وقتی گیرنده دوپامین را حذف میکنیم و آرام شدن مگس ها بیشتر طول می کشد و از آن ما نتیجه می گیریم که عملکرد طبیعی این گیرنده و دوپامین این است که باعث می شود مگس پس از وزش هوا سریعتر آرام شود. و این کمی یادآور ADHD است، که با اختلالات سیستم دوپامین در انسان مرتبط دانسته شده است. در واقع، اگر ما سطح دوپامین را در مگس های معمولی افزایش دهیم
از طریق تغذیه آنها با کوکائین پس از دریافت مجوز DEA مناسب -- آه خدای من -- (خنده) -- ما واقعا میبینیم که این مگس های با کوکائین تغذیه شده سریعتر از مگس های عادی آرام میشوند، و این هم کمی یادآور ADHD است، که غالبا با داروی ریتالین مداوا میشود که شبیه کوکایین عمل میکند. به این ترتیب کم کم متوجه شدم چیزی که از آغاز فقط تلاش شوخی آمیزی درعصبانی کردن مگسها بود در واقع ممکن است برای یک اختلال روانی انسانی حایز اهمیت باشد. حالا این مقایسه تا کجا قابل قبول است؟ همانطور که بسیاری از شما می دانید افراد مبتلا به ADHD
همچنین دارای کم توانی در یادگیری هستند. آیا این درباره مگسهای دارای گیرنده دوپامین جهش یافته هم صدق میکند؟ قابل ملاحظه است که پاسخ مثبت است . همانطور که سیمور در دهه 1970 نشان داد مگسها همانطورکه شنیدید مثل پرندگان آوازخوان قابلیت فراگیری دارند. می توانیم به مگس بیاموزیم از یک رایحه دوری کند، اینجا با آبی نشان داده شده، اگر آن بو را با یک شوک همراه کنیم. و هنگامی که میگذارید مگس تربیت شده بین آن رایحه شوک آور و یک عطر دیگر یکی را انتخاب کند ازظرف حاوی عطرآبی که با شوک همراه بود دوری میکند خب، اگر این آزمایش را در مگس های با جهش گیرنده دوپامین انجام دهید
آنها یاد نمی گیرند. نمره یادگیری آنها صفر است. از CalTech رفوزه بیرون میآیند. به این معنی که این مگس ها دو اختلال دارند. یا دو فنوتیپ، آنطور که در ژنتیک نامیده میشود. که درADHD هم می بینیم: بیش فعالی و ناتوانی در یادگیری. حالا، رابطه علت و معلولی بین دو فنوتیپ اگرهست، کدام است؟ در ADHD، اغلب فرض می شود که بیش فعالی باعث ناتوانی یادگیری می شود. بچه ها نمی توانند به اندازه کافی آرام بنشینند تا تمرکز کنند، پس یاد نمی گیرند. اما همانقدر میتوان فرض کرد که ناتوانی یادگیری است که باعث بیش فعالی می شود. کودک چون نمی تواند یاد بگیرد، بدنبال چیزهای دیگرست تا توجهش را منحرف کند.
و یک امکان نهایی آنکه هیچ ارتباطی بین ناتوانی یادگیری و بیش فعالی وجود ندارد، فقط این دو توسط یک مکانیزم مشترک در ADHD ایجاد می شوند. این از دیرباز مورد سوال بوده در انسان، اما در مگس ما می توانیم این را آزمایش کنیم. این کار را با عمیق شدن در ذهن مگس انجام می دهیم و با کمک ژنتیک شروع به گره گشایی از مسیرمداری آن میکنیم. ما مگس جهش یافته در گیرنده دوپامین را برمیداریم و بروش ژنتیکی گیرنده دوپامین آنرا بازیابی یا درمان می کنیم با قرار دادن یک نسخه خوب از ژن گیرنده در مغز مگس. اما برای هر مگس، آنرا در یک نورون معینی قرار میدهیم
و سپس هر یک از این مگس ها را در زمینه یادگیری و بیش فعالی آزمایش می کنیم. قابل توجه است که می توانیم این دو ناهنجاری را کاملا جدا کنیم. اگر یک نسخه سالم گیرنده دوپامین را در این ساختار بیضوی به نام مجموعه مرکزی بگذاریم مگس دیگر بیش فعال نخواهد بود، اما هنوز نمی تواند یاد بگیرد. از سوی دیگر، اگر گیرنده را در یک ساختار دیگر بنام جسم قارچی قرار دهیم، نقص یادگیری علاج میشود و مگسها به خوبی یاد می گیرند ولی آنها همچنان بیش فعال هستند. چیزیکه این به ما می گوید اینست که دوپامین مغز مگس را در سوپ حمام نمی دهد. بلکه روی کنترل دو عملکرد مختلف
در دو مدار متفاوت اثر میگذارد. بنابراین دلیل آنکه دو چیز در این مگسهای جهش یافته کار نمیکند این است که همان نوع گیرنده مسئول کنترل دو عملکرد مختلف در دو ناحیه مختلف مغز است. آیا این درباره ADHD در انسان هم صدق میکند یا نه ما نمی دانیم، اما این سری نتایج می بایست اقلا سبب شود این امکان را در نظر بگیریم. بنابراین این نتایج من و همکاران مرا بیش از هر وقت متقاعد می کند که مغز انبانی از سوپ شیمیائی نیست. و این اشتباه است که برای درمان ناهنجاریهای روانی پیچیده سعی کنیم طعم و مزه سوپ را عوض کنیم. آنچه ما باید انجام دهیم آنست که با دانش علمی و نبوغ
نسل جدیدی از درمانهایی را طراحی کنیم که نورون های خاصی را در مناطق خاصی از مغز مورد هدف قرار می دهند که در اختلالات روانپزشکی بخصوصی تحت اثر قرار میگیرند. اگر ما بتوانیم این کار را انجام دهیم، ممکن است بتوانیم این اختلالات را بدون عوارض جانبی ناخوشایند درمان کنیم با ریختن روغن درموتورهای ذهنی، فقط در آن جاهایی که لازم هست.
So raise your hand if you know someone in your immediate family or circle of friends who suffers from some form of mental illness. Yeah. I thought so. Not surprised. And raise your hand if you think that basic research on fruit flies has anything to do with understanding mental illness in humans. Yeah. I thought so. I'm also not surprised. I can see I've got my work cut out for me here. As we heard from Dr. Insel this morning, psychiatric disorders like autism, depression and schizophrenia take a terrible toll on human suffering. We know much less about their treatment
and the understanding of their basic mechanisms than we do about diseases of the body. Think about it: In 2013, the second decade of the millennium, if you're concerned about a cancer diagnosis and you go to your doctor, you get bone scans, biopsies and blood tests. In 2013, if you're concerned about a depression diagnosis, you go to your doctor, and what do you get? A questionnaire. Now, part of the reason for this is that we have an oversimplified and increasingly outmoded view of the biological basis of psychiatric disorders.
We tend to view them -- and the popular press aids and abets this view -- as chemical imbalances in the brain, as if the brain were some kind of bag of chemical soup full of dopamine, serotonin and norepinephrine. This view is conditioned by the fact that many of the drugs that are prescribed to treat these disorders, like Prozac, act by globally changing brain chemistry, as if the brain were indeed a bag of chemical soup. But that can't be the answer, because these drugs actually don't work all that well. A lot of people won't take them, or stop taking them,
because of their unpleasant side effects. These drugs have so many side effects because using them to treat a complex psychiatric disorder is a bit like trying to change your engine oil by opening a can and pouring it all over the engine block. Some of it will dribble into the right place, but a lot of it will do more harm than good. Now, an emerging view that you also heard about from Dr. Insel this morning, is that psychiatric disorders are actually disturbances of neural circuits that mediate emotion, mood and affect.
When we think about cognition, we analogize the brain to a computer. That's no problem. Well it turns out that the computer analogy is just as valid for emotion. It's just that we don't tend to think about it that way. But we know much less about the circuit basis of psychiatric disorders because of the overwhelming dominance of this chemical imbalance hypothesis. Now, it's not that chemicals are not important in psychiatric disorders. It's just that they don't bathe the brain like soup. Rather, they're released in very specific locations
and they act on specific synapses to change the flow of information in the brain. So if we ever really want to understand the biological basis of psychiatric disorders, we need to pinpoint these locations in the brain where these chemicals act. Otherwise, we're going to keep pouring oil all over our mental engines and suffering the consequences. Now to begin to overcome our ignorance of the role of brain chemistry in brain circuitry, it's helpful to work on what we biologists call "model organisms," animals like fruit flies and laboratory mice,
in which we can apply powerful genetic techniques to molecularly identify and pinpoint specific classes of neurons, as you heard about in Allan Jones's talk this morning. Moreover, once we can do that, we can actually activate specific neurons or we can destroy or inhibit the activity of those neurons. So if we inhibit a particular type of neuron, and we find that a behavior is blocked, we can conclude that those neurons are necessary for that behavior. On the other hand, if we activate a group of neurons and we find that that produces the behavior,
we can conclude that those neurons are sufficient for the behavior. So in this way, by doing this kind of test, we can draw cause and effect relationships between the activity of specific neurons in particular circuits and particular behaviors, something that is extremely difficult, if not impossible, to do right now in humans. But can an organism like a fruit fly, which is -- it's a great model organism because it's got a small brain, it's capable of complex and sophisticated behaviors, it breeds quickly, and it's cheap.
But can an organism like this teach us anything about emotion-like states? Do these organisms even have emotion-like states, or are they just little digital robots? Charles Darwin believed that insects have emotion and express them in their behaviors, as he wrote in his 1872 monograph on the expression of the emotions in man and animals. And my eponymous colleague, Seymour Benzer, believed it as well. Seymour is the man that introduced the use of drosophila here at CalTech in the '60s as a model organism to study the connection between genes and behavior. Seymour recruited me to CalTech in the late 1980s.
He was my Jedi and my rabbi while he was here, and Seymour taught me both to love flies and also to play with science. So how do we ask this question? It's one thing to believe that flies have emotion-like states, but how do we actually find out whether that's true or not? Now, in humans we often infer emotional states, as you'll hear later today, from facial expressions. However, it's a little difficult to do that in fruit flies. (Laughter) It's kind of like landing on Mars and looking out the window of your spaceship at all the little green men who are surrounding it
and trying to figure out, "How do I find out if they have emotions or not?" What can we do? It's not so easy. Well, one of the ways that we can start is to try to come up with some general characteristics or properties of emotion-like states such as arousal, and see if we can identify any fly behaviors that might exhibit some of those properties. So three important ones that I can think of are persistence, gradations in intensity, and valence. Persistence means long-lasting. We all know that the stimulus that triggers an emotion
causes that emotion to last long after the stimulus is gone. Gradations of intensity means what it sounds like. You can dial up the intensity or dial down the intensity of an emotion. If you're a little bit unhappy, the corners of your mouth turn down and you sniffle, and if you're very unhappy, tears pour down your face and you might sob. Valence means good or bad, positive or negative. So we decided to see if flies could be provoked into showing the kind of behavior that you see by the proverbial wasp at the picnic table, you know, the one that keeps coming back to your hamburger
the more vigorously you try to swat it away, and it seems to keep getting irritated. So we built a device, which we call a puff-o-mat, in which we could deliver little brief air puffs to fruit flies in these plastic tubes in our laboratory bench and blow them away. And what we found is that if we gave these flies in the puff-o-mat several puffs in a row, they became somewhat hyperactive and continued to run around for some time after the air puffs actually stopped and took a while to calm down. So we quantified this behavior
using custom locomotor tracking software developed with my collaborator Pietro Perona, who's in the electrical engineering division here at CalTech. And what this quantification showed us is that, upon experiencing a train of these air puffs, the flies appear to enter a kind of state of hyperactivity which is persistent, long-lasting, and also appears to be graded. More puffs, or more intense puffs, make the state last for a longer period of time. So now we wanted to try to understand something about what controls the duration of this state.
So we decided to use our puff-o-mat and our automated tracking software to screen through hundreds of lines of mutant fruit flies to see if we could find any that showed abnormal responses to the air puffs. And this is one of the great things about fruit flies. There are repositories where you can just pick up the phone and order hundreds of vials of flies of different mutants and screen them in your assay and then find out what gene is affected in the mutation. So doing the screen, we discovered one mutant that took much longer than normal to calm down after the air puffs,
and when we examined the gene that was affected in this mutation, it turned out to encode a dopamine receptor. That's right -- flies, like people, have dopamine, and it acts on their brains and on their synapses through the same dopamine receptor molecules that you and I have. Dopamine plays a number of important functions in the brain, including in attention, arousal, reward, and disorders of the dopamine system have been linked to a number of mental disorders including drug abuse, Parkinson's disease, and ADHD. Now, in genetics, it's a little counterintuitive.
We tend to infer the normal function of something by what doesn't happen when we take it away, by the opposite of what we see when we take it away. So when we take away the dopamine receptor and the flies take longer to calm down, from that we infer that the normal function of this receptor and dopamine is to cause the flies to calm down faster after the puff. And that's a bit reminiscent of ADHD, which has been linked to disorders of the dopamine system in humans. Indeed, if we increase the levels of dopamine in normal flies by feeding them cocaine after getting the appropriate DEA license
— oh my God -- (Laughter) — we find indeed that these cocaine-fed flies calm down faster than normal flies do, and that's also reminiscent of ADHD, which is often treated with drugs like Ritalin that act similarly to cocaine. So slowly I began to realize that what started out as a rather playful attempt to try to annoy fruit flies might actually have some relevance to a human psychiatric disorder. Now, how far does this analogy go? As many of you know, individuals afflicted with ADHD also have learning disabilities. Is that true of our dopamine receptor mutant flies?
Remarkably, the answer is yes. As Seymour showed back in the 1970s, flies, like songbirds, as you just heard, are capable of learning. You can train a fly to avoid an odor, shown here in blue, if you pair that odor with a shock. Then when you give those trained flies the chance to choose between a tube with the shock-paired odor and another odor, it avoids the tube containing the blue odor that was paired with shock. Well, if you do this test on dopamine receptor mutant flies, they don't learn. Their learning score is zero. They flunk out of CalTech.
So that means that these flies have two abnormalities, or phenotypes, as we geneticists call them, that one finds in ADHD: hyperactivity and learning disability. Now what's the causal relationship, if anything, between these phenotypes? In ADHD, it's often assumed that the hyperactivity causes the learning disability. The kids can't sit still long enough to focus, so they don't learn. But it could equally be the case that it's the learning disabilities that cause the hyperactivity. Because the kids can't learn, they look for other things to distract their attention. And a final possibility is that there's no relationship at all
between learning disabilities and hyperactivity, but that they are caused by a common underlying mechanism in ADHD. Now people have been wondering about this for a long time in humans, but in flies we can actually test this. And the way that we do this is to delve deeply into the mind of the fly and begin to untangle its circuitry using genetics. We take our dopamine receptor mutant flies and we genetically restore, or cure, the dopamine receptor by putting a good copy of the dopamine receptor gene back into the fly brain. But in each fly, we put it back only into certain neurons and not in others, and then we test each of these flies
for their ability to learn and for hyperactivity. Remarkably, we find we can completely dissociate these two abnormalities. If we put a good copy of the dopamine receptor back in this elliptical structure called the central complex, the flies are no longer hyperactive, but they still can't learn. On the other hand, if we put the receptor back in a different structure called the mushroom body, the learning deficit is rescued, the flies learn well, but they're still hyperactive. What that tells us is that dopamine is not bathing the brain of these flies like soup. Rather, it's acting to control two different functions
on two different circuits, so the reason there are two things wrong with our dopamine receptor flies is that the same receptor is controlling two different functions in two different regions of the brain. Whether the same thing is true in ADHD in humans we don't know, but these kinds of results should at least cause us to consider that possibility. So these results make me and my colleagues more convinced than ever that the brain is not a bag of chemical soup, and it's a mistake to try to treat complex psychiatric disorders just by changing the flavor of the soup. What we need to do is to use our ingenuity and our scientific knowledge
to try to design a new generation of treatments that are targeted to specific neurons and specific regions of the brain that are affected in particular psychiatric disorders. If we can do that, we may be able to cure these disorders without the unpleasant side effects, putting the oil back in our mental engines, just where it's needed. Thank y